Het staat nog steeds niet vast wat de precieze oorzaak van premenstrueel syndroom is. Door het verband tussen het optreden van PMS-klachten en de menstruatiecyclus denken de artsen dat het te maken heeft met hormonale schommelingen tijdens de cyclus. Vooral fluctuaties in de hoeveelheid oestrogeen in het bloed lijken samen te hangen met stemmingswisselingen. Dit is echter niet wetenschappelijk bewezen. Wel staat vast dat vrouwen met PMS gevoeliger zijn voor hormonale veranderingen dan vrouwen die het niet hebben. Hun hersenen zijn minder goed in staat om de gevolgen hiervan op te vangen omdat bepaalde neurotransmitters onvoldoende werken. De neurotransmitters waar het hier om gaat (onder andere serotonine) beïnvloeden de stemming en gevoel van welbevinden. Waarom de ene vrouw hier last van heeft en de andere niet is onduidelijk.